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| 疾病免疫预防的现状与展望 | ||||||||||||||||||||||||||
| 作者：yufangz 文章来源：本站原创 点击数： 更新时间：2006-6-8 | ||||||||||||||||||||||||||
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一、 中国免疫预防事业的三个阶段 琴纳(Edward Jenner)发现接种牛痘可以预防天花迄今已200多年。人类已经研制成几十种人用疫苗，广泛应用于疾病的预防与控制，保护了人类的健康，推动了经济发展和社会进步。 新中国成立后，党和政府制定了“预防为主”的卫生工作方针，积极预防和控制严重危害人民健康的急性传染病。我国先后研制成功麻疹、脊髓灰质炎(脊灰)、白喉、百日咳、破伤风、卡介苗、乙型脑炎、脑膜炎双球菌、甲、乙型肝炎、风疹、腮腺炎、狂犬病等疫苗，基本满足了我国预防儿童主要传染病的需要，半个多世纪以来，我国免疫预防事业所取得的成就令世人瞩目。 (一)两个重要阶段 我国免疫预防事业已经走过的历程大致可以分为两个阶段。 1.第一阶段 从20世纪50年代到1978年是我国免疫预防事业逐步得到发展的阶段。在旧中国，人群免疫预防工作基本上没有开展，天花威胁着我国人民的健康，白喉、百日咳、麻疹和脊髓灰质炎四种传染病每年发病总数超过一千万，是儿童死亡的主要原因。50年代，全国多次开展秋季普种牛痘运动，使天花发病地区逐年缩小，发病率明显降低，同时在部分城市开展卡介苗、白喉类毒素预防接种活动；60年代我国又陆续研制成功一些常用的儿童疫苗，在全国开展卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗和百白破混合制剂的接种工作；70年代初开始了破伤风类毒素的免疫接种，每年冬春季在全国范围开展疫苗突击接种活动。 2.第二阶段 1978年以后正式实施计划免疫，是我国计划免疫全面发展的阶段。我国参与了世界卫生组织于1974年发起的扩大免疫规划(EPI)活动，加强了计划免疫在组织建设、冷链建设、目标管理和规划实施等方面的工作；1988年实现了以省为单位普及儿童免疫的目标，即周岁内儿童卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗和百白破混合制剂四种疫苗免疫接种率达到85％。1990年和1995年又分别实现了以县和乡为单位普及儿童免疫的目标。如果说20世纪80年代是计划免疫建设和扩大儿童计划免疫服务的时期，那么90年代则是以消灭脊髓灰质炎和消除新生儿破伤风为重点，普及儿童免疫服务的大发展时期。我国政府承诺在2000年实现消灭脊髓灰质炎、消除新生儿破伤风的目标后，各级政府加强了对计划免疫工作的领导，落实以消灭脊髓灰质炎为重点的计划免疫工作；在提高计划免疫针对疾病的监测水平，建设信息系统，培训专业队伍，开展社会动员等方面做了大量的工作；近10年来，又将乙型肝炎(乙肝)疫苗的接种工作纳入计划免疫管理，大力推广疫苗接种，启动了进一步控制麻疹的活动，卓有成效地开展了国际合作。 (二)主要成就 半个世纪以来，在党和政府的领导以及全国卫生工作者的共同努力下，我国免疫预防事业取得了振奋人心的成就。 1.成功地消灭了天花 新中国的免疫预防事业从预防天花起步，我们使用自己生产的疫苗成功消灭了天花这个给人类造成极大危害的疾病。现在人们可以骄傲地认为：天花的免疫预防是人类控制和消灭传染的成功范例，也是人类利用现代科学技术创造的史无前例的伟大成就。 2.普及儿童免疫 与我国疫苗生产几乎同时起步的免疫预防事业近20年来发展迅速,政府的支持､科学的管理､专业人员的努力和全社会的参与使儿童计划免疫工作深入人心,使常规免疫接种率(1岁内儿童四种疫苗的接种率)达到85%以上,群众接受免疫服务的自觉性大大提高。 3.冷链系统的建立 冷链是保持疫苗效价的重要条件｡据卫生部统计,从20世纪80年代中期开始实施计划免疫冷链系统建设以来,全国共建设了600多座低温冷库1 150座普通冷库,装备冷链运输车3 300多辆,装备冰箱9.4万台､冷藏包91.6万个｡各级政府为维持冷链运转及补充接种器材的消耗而投入的经费达30亿元,平均每年大约2亿元。 4.提高了人均寿命 我国的人均寿命在半个世纪中翻了一番,即从1949年的35岁到现在的70岁左右,儿童发病和死亡的急剧减少是我国人均寿命大大提高的重要原因,其中最能体现预防为主方针的“免疫预防”发挥了十分重要的作用。 5.取得了巨大的经济和社会效益 由于实施了免疫预防,避免了数亿儿童发生计划免疫针对疾病，为保护儿童健康，提高中华民族人口素质做出了贡献。1997年与1978年相比，计划免疫针对传染病发病下降了90％以上，麻疹发病率降至10／10万以下；百日咳、白喉的发病率已分别降至0.1／10万和0.01／10万以下。以麻疹、脊髓灰质炎、百日咳、白喉、流行性脑脊髓膜炎、乙型脑炎6种传染病为例，在过去的20年里，减少发病2.8亿人，减少死亡342万人。免疫接种成功地保护了儿童的生命与健康，取得了巨大的社会效益和经济效益。仅直接减少住院治疗费用一项就达364亿元人民币，毫无疑问，免疫预防工作为经济的发展和社会的稳定作出了积极贡献。 6.阻断了脊髓灰质炎野病毒的传播 我国政府承诺要实现世界卫生组织提出的全球2000年实现消灭脊髓灰质炎的目标。各级政府和全社会都十分重视这项工作，1993年以来，每年12月5日和次年的1月5日在全国范围对4岁以下儿童开展两剂脊髓灰质炎疫苗强化免疫活动，党和国家领导人亲自参加了这些活动。1993年12月5日和次年1月5日，我国开展了首次全国强化免疫日活动，为约8 000万4岁以下儿童接种了两剂脊髓灰质炎疫苗。这次活动的成功开展，被世界卫生组织誉为人类公共卫生史之最，有力地促进了其他国家开展强化免疫活动。此后，我国又开展了两次全国强化免疫活动和三次规模略小于全国范围的强化免疫活动。通过加强常规免疫，建立急性弛缓性麻痹监测系统和国家脊灰实验室网络，锻炼了一支训练有素的免疫预防工作队伍，也推动了整个疾病预防控制工作，扩大了国际交流。1994年10月以来我国没有发现本土的脊髓灰质炎野病毒病例，目前正在加紧消灭脊髓灰的证实工作。政府的承诺、正确的策略、卫生工作人员的共同努力、全社会的参与以及国际社会的支持是我们取得成功的重要保证。中国的成功实践，为世界其它国家和地区树立了榜样。 7.消除新生儿破伤风和加速控制麻疹 我国为了实现2000年以县为单位新生儿破伤风的发生率低于1／1 000活产儿的消除目标，从1995年对542个高危县的育龄期妇女实施了破伤风类毒素突出接种，接种率达到75％，有效地控制了新生儿破伤风。1999年开始了新生儿破伤风的监测工作。 在没有实施麻疹疫苗接种之前，麻疹流行十分猖獗。几乎所有的儿童在15岁以前都感染过麻疹病毒，发病率几乎与当时的出生率相同。自开展麻疹免疫接种工作以来，我国麻疹控制工作取得了显著的进展，发病率大幅度下降，特别是实施计划免疫以来的20年，麻疹发病率下降了95％以上，1998年全国麻疹的报告发病率降到6／10万左右。卫生部于1996年制订、下发了《全国加速控制麻疹指南》，对全国的麻疹控制工作提出了分类指导原则，各地结合实际情况，开展了不同程度的强化免疫活动，有效地控制了麻疹暴发和流行。从1999年起全国在脊髓灰质炎监测系统的基础上建立了麻疹监测系统，为评价加速控制麻疹工作的进展提供了条件，也为今后可能开展的消除麻疹工作做了准备。 8.推广乙型肝炎疫苗 我国人群乙肝病毒感染率高达57.6％，乙肝病毒表面抗原阳性率9.8％。1991年我国开始推广乙肝疫苗接种，到1997年我国1岁儿童乙肝疫苗接种率达到了50％，城市已达到80％以上，农村地区也达到了40％。资料表明，一些地方由于开展了乙肝疫苗接种工作，使这些地区儿童的乙肝表面抗原阳性率降低到2％左右，下降了80％；婴儿接种乙肝疫苗效果明显，随着乙肝疫苗的广泛应用，完全可以预见，乙肝作为危害我国人民健康的一种最严重的疾病也将成为历史。 (三)第三阶段 随着卫生部机构的改革，计划免疫工作的范围将不仅仅限于四苗六病，而是要逐步扩大到其它疾病的免疫规划，即目前一些以疫苗接种为主要预防手段的疾病将逐步纳入国家免疫规划管理。这标志着我国的免疫预防事业开始进入第三阶段。这个阶段的主要任务是使免疫预防工作进一步科学化、规范化、标准化，以保证人人享有高质量的免疫预防服务。要制定国家免疫规划和相关的法规与政策；实现消灭脊髓灰质炎、消除新生儿破伤风和加速控制以致消除麻疹的目标；不断完善免疫规划的监测工作和信息系统，加强相关实验室建设；更新和维护冷链系统；高度重视疫苗接种工作中的安全注射问题；加强基层工作人员的培训，提高免疫服务质量；根据实际情况，增加疫苗使用的种类，扩大使用范围，进一步控制疫苗针对疾病的发生。 中国是发展中国家，能够在免疫预防领域取得如此辉煌的业绩，无不体现我国社会主义制度的优越性，无不体现科学技术所产生的巨大经济效益和社会效益。虽然我们已经取得了伟大的成就，但是影响我国免疫预防事业可持续发展的困难和问题依然存在。免疫预防事业是一项长期的、艰巨的任务。每年我国新出生儿童约2 000万，儿童免疫工作年年要从零开始，特别是如何使边远贫困地区和流动人口中的儿童及时获得免疫预防服务，将是今后工作的一个重点，博爱工程和中国肝炎防治基金会等在这方面做了不少工作。如果全社会都来自觉关心下一代，积极支持儿童免疫工作，我国的免疫预防事业就一定能真正实现可持续发展。 二、疾病的三级基本预防措施 要预防疾病的发生，控制疾病的发展，必须根据疾病发生、发展全过程的规律，采取三级预防的策略和措施。即采取第一级预防措施，预防疾病的发生，采取第二、三级预防措施控制疾病的发展。 (一)第一级预防 第一级预防也称病因预防，它是针对致病因素所采取的预防措施。它的目的是使健康人免受致病因素的危害，防止疾病发生。第一级预防是疾病防制的主干，是第一线的、最积极的预防措施。根据疾病发生的生物、心理和社会有关的因素，要应用于免疫学、遗传学、优生学和社会医学等方面的基本知识和技能。第一级预防的措施主要包括两方面措施。 1.改善环境措施 主要是改善生活环境和生产环境，防止环境中生物学、化学和物理学的致病因素对人体的直接危害。 (1) 保护环境，防止环境污染：主要是运用卫生监督的措施，保护生活环境中的空气、水、食物和土壤免受环境污染物污染，消除或控制环境中生物性、化学性及物理性致病因素对人体的危害。这是预防疾病发生最积极、最根本的措施。 (2) 改善生产环境、防止职业性危害：主要采取改革工艺过程、改善劳动条件的各项措施，净化生产环境，防止职业病、职业性多发病和外伤的发生。 2.增进人体健康的措施 (1) 增强自我保健意识：根据疾病发生的因素分析，由于个人行为生活方式的不健康、不科学引起的疾病约占一半左右。因此，通过健康教育，增强自我保健意识，培养良好的生活方式和卫生习惯，注意心理健康和精神卫生是预防疾病发生的一项极为重要的措施。 (2) 预防接种，提高人群的免疫水平：在与传染病作斗争中，预防接种对预防传染病发生的作用已经得到充分的肯定。通过普及接种牛痘，全球已经消灭了天花；通过普遍口服脊髓灰质炎疫苗，脊髓灰质炎已经接近消灭；全国实行计划免疫后，已控制了白喉、破伤风、麻疹等疾病的流行。所以预防接种是一种行之有效第一级预防措施。 (3) 做好婚前检查，实行优生优育：婚前检查是优生监督的重要措施，通过病史、家系调查、家谱分析和体格检查，禁止近亲结婚。并且可以根据遗传规律推算“影响后代优生”的风险率，减少或避免遗传病的发生。 (二)第二级预防 第二级预防又称临床前预防，即在疾病发生的早期采取有效措施，早期发现，早期诊断，早期治疗。做好“三早”，一方面可争取较好的治疗效果，更重要的是可防止疾病在人群中蔓延、传播和流行。在不能完全实现第一级预防或一级预防失效后，二级预防是很重要的弥补措施，不但传染病需要第二级预防，慢性病、职业病、地方病都需要做好二级预防。 第二级预防的有效措施包括疾病普查、筛检、定期健康检查，设立疾病专门防治机构，建立传染病、职业病报告制度以及疾病监测制度等。其中对高危人群实行定期有效的筛检对慢性病的二级预防具有普遍而重要的意义。推行早期有效的筛检方法可以起到早期发现、早期治疗的良好效果。早期发现癌前病变，还可以降低癌症的发病率。例如推行阴道脱落细胞涂片筛检宫颈细胞癌前病变，降低了子宫颈癌的发病率。产前检查早期诊断遗传病，进而终止妊娠，预防遗传病儿出世，也属于二级预防措施。 (三)第三级预防 第三级预防又称临床预防，即对已患病病人采取及时、有效地治疗，防止疾病恶化，防止病残，促进病人早日康复。三级预防虽然采取的是治疗措施，但更具有重要的预防意义，使病人病而不残，残而不废，保存病人有创造经济价值和社会价值的能力。因此，它还具有重要社会意义。 三级预防在疾病防制过程中是一个有机整体，不同类型疾病三级预防的策略和措施应有所区别，有所侧重。应以哪级预防为主，主要决定于病因是否明确、病变是否可逆。对病因明确的疾病，特别是病变不可逆的疾病，一定要尽力采取一级预防为主，如矽肺(硅沉着病)；对病因尚不够明确，一级预防效果尚难肯定的疾病，如癌症，在尽量做好一级预防外，要重点做好二级预防；对所有已患病的中、晚期病人，也要尽力做好三级预防，促使病人早日康复。 三、新生儿免疫接种的挑战与策略 (一)疫苗研制与免疫学研究之间的脱节 预防接种是本世纪最重要的医学突破之一。疫苗预防疾病与感染后治疗相比具更多的优点，全球范围免疫接种计划的协同应用提高了人类的健康质量，这是医学奇迹。此外，现代免疫学的创始者为早期疫苗研究者如琴纳及其同时代人，他们第一次懂得免疫后产生的免疫记忆能够终身预防各种病原体，但在某些方面两者之间的研究彼此脱节，至少部分原因是早期疫苗的成功导致疫苗研究者产生了自满情绪，他们对免疫学家关于疫苗保护机理解释不感兴趣。一直占主导地位的观点是疫苗之所以能产生保护是诱生了中和抗体应答，从而保护被免疫者免受病原体的攻击。但最近在一些人类主要病原体(如HIV)疫苗研究方面的失败，以及更早对婴儿进行免疫接种的压力迫使人们重新审视引起保护性免疫应答的机理。 (二)新生儿免疫系统研究 新生儿免疫系统的应答明显低于健康成人。有关解释主要是新生儿先天抵抗力和抗原提呈细胞(APC)功能低下，而不像Billingham等原先所提出的由新生儿抗原受体库的内在特性所引起。新生儿免疫系统早期不能对抗原产生强应答的另一关键因素是，新生儿的树突状细胞(DC)似不能给T细胞传递足够的共同刺激。当然，新生儿免疫应答低下不能仅以此解释。已有的研究成功为我们提供了许多其他相关机理。 从适应性免疫的观点来看，越来越多的证据显示，虽然不像APC功能低下对新生儿的低应答性那样重要，但是与成人相比，新生儿的T、B细胞对感染或免疫的应答也很低。新生儿中大多数T细胞为幼稚型(如CD45RA+型)，从而使它们更依赖于共同刺激，而且相对于成人的CD45RO+型记忆／效应细胞其功能更为有限。 将成人的幼稚T细胞(CD45RA+)与脐带血(CB)T细胞比较发现，CB T细胞对非生理性刺激(如与抗CD3抗体交联的抗原)应答较低，而对凋亡信号较敏感。这说明除APC功能低下外，新生儿T细胞抗原受体本身对信号反应弱。在对新生小鼠T细胞应答的长期研究中，Siegrist提供的实验结果表明，新生小鼠免疫应答倾向Th2型细胞因子的产生，这可能由能驱动Th1型应答的DC激活要求较高所致。对新生儿而言，是否存在Th2／Th1的不平衡尚不大清楚，但给予合适的刺激和实行恰当的免疫方案似能使新生儿T细胞转变成有效的Th1型细胞。然而CB T细胞对最主要的Th2型细胞因子白细胞介素4(IL-4)的多形效应尤其敏感，更重要的是，IL-4能使T细胞免于凋亡，提示虽然不如小鼠身上观察到的确定，但存在一个使新生儿T细胞向Th2型细胞转变的倾向。 与T细胞相似，多数新生儿的B细胞不是记忆型的而是幼稚型的，对可溶性抗原应答低。然而，如果有合适的T细胞辅助，它们也可像成人B细胞一样增殖和产生抗体。因此，新生儿的T、B细胞一方面存在内在功能缺陷，另一方面在与其他受损害的免疫细胞相互作用时，由不完全刺激引起的缺陷。新生儿B细胞内在功能缺陷可由B细胞补体受体CD21表达减少加以解释，CD21是B细胞信号复合物的组成部分，此复合物能降低B细胞信号的激活阈值，特别是在对多糖抗原的应答时。还有强有力的证据表明，新生儿的B细胞抗原受体库远不如成人富有多样性。很多观察资料显示，新生儿免疫球蛋白(Ig)分子的重链、轻链N端的变化频率、范围均低于成人。另外，对用b型流感杆菌(Hib)多糖菌苗免疫的新生儿的抗体分析提示，新生儿的抗体应答较局限，大多不能产生与保护作用有关的高亲和性抗体。 总之，新生儿对病原体攻击和免疫接种的低免疫应答发生在多个水平，理顺因果关系通常是个难题。在诸多造成新生儿免疫应答不理想的因素中最简单的是调节与效应细胞的不成熟。 由于新生儿的免疫系统在出生前缺乏抗原刺激，他们的免疫系统缺乏特异性记忆和系统记忆。有一种观点认为新生儿持续和反复接触抗原和炎性物质可使他们的免疫系统最大限度地激活，从而时刻预防病原体的入侵。 考虑到新生儿明显受到病原体的威胁，那么从自然选择的观点看，一个明显的问题是，为什么在生命早期的进化过程中一直都是一个不理想的免疫应答呢?也许答案依赖于对与超免疫应答病理相关问题的理解。Dougan报告了他在研究新生儿粘膜免疫时的两难处境。粘膜表面是许多病原体进入的关键位点，因此希望有强粘膜免疫应答。但因持续刺激这些位点而使其对每种抗原都发生最大炎性应答是十分有害的。在他的模型中这两种竞争结果间能达到一种平衡，这也能解释为什么粘膜免疫应答似比其他类型应答低。在高度易感的新生儿中也可出现这种平衡，他们并不对每一种新抗原产生剧烈应答，否则同样会导致病理状态。 (三)攻克新生儿低免疫应答 尽管对引起新生儿低免疫应答性的机理还需进一步了解，但应用已有的这方面知识能显著改进全球免疫接种计划。面对巨大挑战，经过广泛交流与研讨，大家就改进疫苗策略达成了以下共识：(1)更安全有效的疫苗，如单剂疫苗；(2)对婴儿较早进行免疫接种；(3)更广的覆盖范围，特别是发展中国家；(4)改进疫苗接种系统，如粘膜接种或DNA疫苗。每一目标的实现都需要加强基础和应用研究，提出制造最佳疫苗的合理策略。 考虑到先天免疫的关键作用以及新生儿免疫系统在这方面的低应答性，研究和开发更强和更安全的佐剂很有必要。将多种细菌和它们的产物免疫实验动物都能显著增强抗原特异性免疫应答，但由于毒性和其他副作用，它们并不适用于人体尤其是新生儿。Dougan经研究提出了仍保持细菌促炎能力的新的细菌佐剂脱毒策略，在粘膜佐剂大肠杆菌不耐热肠毒素(LT)的研究中证实，通过定点诱变，LT突变体与野生型相比既保留了大部分佐剂性同时又显著减弱了毒性。然而，佐剂在婴儿中的应用仍然存在问题：究竟有没有一种方法能保留佐剂的有利方面(如增强免疫应答)，又能消除与促炎特性相关的副作用。这种设计合理的佐剂是今后所需要的佐剂以能解决各种问题。 有学者提出研制新的和改良疫苗的策略。糖类在细胞间的高表达和它在同种病原体不同株间的相对保守性，使糖类疫苗具有很多优点。但它的免疫原性很低，对新生儿来讲更为明显。 增强糖类疫苗免疫原性的一种重要方法是将多价多糖抗原与载体蛋白结合。最近研制的Hib结合菌苗就是应用这种方法成功的一个例证。这种糖类结合疫苗在小于2月龄的新生儿中具有免疫原性，并能对新生儿产生保护作用。Bonnefoy等用小鼠作模型试验了两种极有希望的新载体蛋白，并显示优于最常用的载体蛋白破伤风类毒素。不管是多肽疫苗，还是多糖疫苗，结合蛋白都能增强免疫应答的强度、幅度和质量。 母体免疫及找出适合这种方法的最佳策略是另一个使婴儿早期获得完全保护的方向。胎儿在子宫内依靠母体的免疫系统抵抗感染。出生后，婴儿从乳汁中被动获得抗体，从而使这种保护得以继续。母源抗体的转移依赖于新生儿的FC受体，它也能维持成人血清IgG水平。利用母婴／母胎免疫转移系统是一个扩大婴儿免疫接种范围的好方法。人们对母体免疫和出生三个月内的婴儿进行疫苗接种的最大顾虑是，担心母源抗体会干扰婴儿对疫苗的自身免疫应答。但对新生儿对麻疹疫苗应答的深入研究显示，母源抗体的干扰并不像想象的那样显著。如果其他疫苗也如此，那么这个新生儿免疫接种的理论问题可能不再如曾经预想的成为障碍。母源抗体干扰存在与否尚无定论，但人们还是达成了某些共识，即孕妇免疫能保护婴儿免患围产期传播的疾病及扩大新生儿接种覆盖率。Kasper等用B群链球菌、呼吸道合胞病毒(RSV)和Hib进行了许多母体免疫试验，结果证实在妊娠晚期使用灭活疫苗对母亲或胎儿都没有危险，并能使母婴都能得到保护。 感染或接种后T细胞的记忆功能的产生和维持是个很重要的问题，但目前仍没解决。遗憾的是研究者在这个基本问题方面没能为大家提供足够的信息。Beverley等提出大量细胞毒性T细胞(CTL)的产生是长期和有效免疫记忆的关键。由此看来，采用合理的免疫方法以产生大量的抗原特异性淋巴细胞应能显著提高新疫苗和现有疫苗的效果。 虽然DNA疫苗仍处于实验阶段，但DNA接种是极有希望的。尽管目前它对人和其他高等灵长类动物的效果有限，但它们有许多潜在优点。研制安全的高度复制性载体(如甲病毒载体)可能是克服这些局限性的一种方法。DNA疫苗在免疫原性方面优于蛋白质疫苗，因为它能更有效地刺激细胞介导免疫和最重要的抗原特异性CTL的产生。对于某些病原体，尤其是病毒〔如丙型肝炎病毒(HCV)和HIV〕，特异性CTL应答产生的保护作用比中和抗体更重要。人们对接种后T细胞应答的了解是有限的，考虑到Th细胞和CTL在免疫应答中的关键作用，Zepp认为，应对接种后T细胞依赖性相关免疫应答进行更多的研究。 虽然要将趋化因子及其受体的新知识用于实际还有一段距离，但淋巴细胞运输的动力学和机理是目前免疫学研究的一个热点。有研究观点论及感染期间各类淋巴细胞的寻靶和募集。 论述者强调了淋巴细胞迁移到免疫学相关部位如次级淋巴器官或感染处的重要性。用表达的趋化因子受体标记不同的淋巴细胞亚类，不仅能了解表达这些受体的细胞功能，还能了解它们在免疫应答中的去向。Abrignani的研究表明，在非淋巴器官发生慢性感染的情况下，各淋巴细胞亚群，特别是那些与先天免疫有关的亚群，能特异性地向感染HCV的肝脏转移。一个使人感兴趣的话题是，对于慢性HCV感染，研究肝脏被淋巴细胞浸润可为阐明感染期间淋巴细胞迁移这个复杂且知之甚少的过程提供一个极好的模型。 尽管疫苗的研究和接种取得了相当大的成功，但今后面临的挑战也是巨大的。为了使目前的免疫计划覆盖范围更广，迫切需要制定更好的全球统一的政策。专家呼吁扩大乙型肝炎、BCG、DPT、Hib等疫苗的接种覆盖率。从长远观点看，需要不断提出问题，及早确定问题的症结所在及确认知识的空白点(如新生儿免疫应答)，从而使人们最终能够解决如何提供终身免疫保护的问题。Nossal认为只有不断增强科学界、企业界与政府间的合作，才能战胜预防接种的各种难题，并从利用机体自身防御抵抗感染因子的斗争中获益。 四、婴儿免疫接种核酸疫苗研究进展 (一)婴儿免疫的意义 业已证明婴儿免疫是免疫成功的关键因素：由于婴儿大量接受医疗保健，婴儿免疫已成为达到高疫苗覆盖率的最好途径。然而，很有必要保护婴儿抵抗其出生后头几个月接触的病原体。分析因严重感染呼吸道合胞病毒(RSV)而需住院的儿童的年龄分布，结果表明各个国家的平均年龄≤3个月。住院儿童的累积年龄频率分析证明对3或6个月龄婴儿即有保护作用的疫苗并不能保护50％或75％相应年龄的住院儿童。对于那些能引起婴儿疾病的病原体(如RSV或轮状病毒)，在婴儿暴露年龄之前诱导保护性免疫是必要的。但也有必要预防婴儿暴露后数年才出现的疾病(如疱疹病毒感染)。这是一项艰巨的任务，因为出生后暴露于病原体的增长速度比防御机制的产生快得多，从而导致婴儿对严重传染病的年龄依赖性危险。 （二)婴儿对感染因子和疫苗抗原应答 的局限性 在婴儿期，机体对感染因子的很多防御机制还不成熟，包括炎症反应，非特异性免疫防御机制以及由B、T淋巴细胞特异性识别抗原触发的防御机制。现在的问题是核酸疫苗能否解决婴儿对感染因子和疫苗抗原应答缺陷局限性方面的问题。在等待试验结果的同时，回答这个问题需要分析限制婴儿对疫苗的B、T细胞应答的因素以及已知的核酸疫苗的特点。 婴儿免疫应答的限制因素有： (1)新生儿免疫缺陷； (2)婴儿免疫不成熟； (3)残留的母体抗体。 新生儿免疫缺陷可导致新生儿中常见的两类严重感染：有荚膜细菌感染和胞内病原体感染。 婴儿的免疫排除胞外有荚膜细菌〔b型流感杆菌(HIB)、肺炎球菌、脑膜炎球菌〕的功能有缺陷：由多糖诱导的非T细胞依赖性B细胞活化以及成熟为分泌糖特异性抗体的浆细胞均显著减少。这导致抗体依赖性调理作用和对细菌的吞噬作用以及补体级联的细菌溶解减弱。B细胞对多糖应答的缺陷持续到18～24月龄，它直接使机体对有荚膜细菌感染的易感性增加，并使婴儿对细菌或病毒高度糖基化蛋白的应答受限。婴儿清除胞外病原体的替代机制也受到损害。目前，对婴儿体内抗原提呈细胞(APC)捕获和加工微生物使之成为提呈给人白细胞抗原(HLA)类限制性CD4T细胞的小抗原肽的能力知之甚少。然而，最近来源于几种动物模型的资料显示，婴儿T细胞应答产生的细胞因子在质与量上均与成人不同。细胞因子〔如α肿瘤坏死因子(TNF-α)，γ干扰素(IFN-γ)和其他TH1-依赖性细胞因子〕的减少预计会减少炎症反应和巨噬细胞活化，并减缓向高亲和力抗体成熟的速度。 1岁以内，限制免疫应答的因素大大超出新生儿期。多种抗原提呈系统的年龄依赖性免疫原性和需要多剂疫苗免疫反映了这一点。即使蛋白抗原的免疫原性比多糖出现得早，但它们在出生后头几个月内免疫原性差，因此需要反复免疫。例如，完全免疫1名2月龄婴儿需要4剂HIB结合菌苗，而对15月龄以上的儿童仅需1剂。 (三)核酸疫苗与婴儿抗体应答 核酸疫苗第一个潜在的优点是能帮助识别可诱导婴儿早期应答的保护性抗原。从对HIB结合菌苗的研究中知道，对婴儿的免疫原性未必能根据成人对疫苗的应答预测。即使通过使用核酸疫苗而鉴定的抗原不以裸DNA形式应用，而是用其相应的蛋白质，但这种新型保护性抗原的识别对尚无疫苗的许多疾病来说是重要的一步。DNA免疫的另一个潜在优点是，通过同时接种疫苗和细胞因子基因提供婴儿期缺少的细胞因子。能否有控制地取得这种结果尚待研究。最后，人们希望核酸疫苗能诱导比现行疫苗持久的抗体应答，从而减少所需的注射次数。 如果不同的核酸疫苗可以方便混合会有助于设计出新型联合疫苗，那么免疫接种计划同样可简化。 (四)核酸疫苗与胞内病原体 新生儿免疫缺陷也可引起严重的胞内感染，如病毒(疱疹病毒、巨细胞病毒)、细菌(结核杆菌、单核细胞增多性李斯特菌)或其他感染因子(弓形体、衣原体、尿素原体)。自然杀伤(NK)细胞功能的降低，白细胞介素12依赖性TH1样CD4 T细胞诱导的减少以及IFN-γ产生的减少可以解释婴儿对胞内感染因子的易感性。结果，巨噬细胞杀伤作用和CD8依赖性细胞毒性减弱，致使细胞内感染因子得以存活。 虽然新生儿免疫缺陷限于出生后几周，但新生儿接触疫苗抗原会影响其嗣后的免疫应答。最近的试验表明，第一次接触抗原能使鼠T细胞应答停留于其初始状态，即TH1或TH2。因此，出生后早期接触疫苗抗原似有利于TH2样应答，能改变以后免疫应答的质量，并长时间损害TH1依赖性防御机制。 有报道认为，核酸疫苗是TH1样应答的强诱导剂，因此核酸疫苗一个潜在的优点是增强TH1样CD4 T细胞应答，及嗣后诱导CD8细胞毒性T细胞，而不存在免疫不成熟时使用某些活疫苗的危险。 (五)核酸疫苗与母体抗体介导 限制疫苗在婴儿中效果的最后一个确定因素是残存的母体抗体。通过胎盘和哺乳，母体抗体可在婴儿体内以一定的水平持续数月之久，并足以保护婴儿抵抗某些病原体，嗣后这些抗体逐渐减少，并在9～12月龄时消失。遗憾的是，有一段至关重要的时间，此时抗体低于保护水平，但仍有足够的滴度抑制婴儿对疫苗的应答。母体抗体抑制疫苗的典型例子有麻疹疫苗，在小于6月龄的婴儿中，疫苗应答几乎只在免疫前母体抗体已消失的儿童体内观察到。 因此，如果麻疹病毒广泛流行，那么婴儿对麻疹易感的关键时间在4～9月龄，此时抗体水平降低，并能经常获得免疫应答。婴儿对口服脊髓灰质炎疫苗的应答中亦见到类似情况。有趣的是，高滴度母体抗体主要影响婴儿对3型脊髓灰质炎病毒的应答，而不影响对1或2型的应答。 母体抗体的影响并不局限于活病毒疫苗：根据尚未明了的规律，它还影响某些蛋白抗原，但不影响另一些抗原。例如，婴儿对百日咳全细胞菌苗中的灭活百日咳毒素(PT)的应答几乎只在免疫时没有抗PT母体抗体的婴儿体内观察到。然而，母体抗体并不干扰抗百日咳无细胞菌苗中PT抗体的诱导，或抗其他抗原(如HBsAg)抗体的诱导。 核酸疫苗若能克服母体抗体介导的抑制婴儿对疫苗的应答，那么这将成为核酸疫苗的主要优点。假定母体抗体的干扰主要是减少能被APC摄取并加工的抗原量，则有理由相信，核酸疫苗能够避免这种细胞摄取抗原的减少。母体抗体是否会干扰免疫应答的诱导，取决于被母体抗体损害的抗原识别的特异性机制以及核酸疫苗免疫后占优势的抗原识别的特异性机制。假定抗原对母体抗体介导的抑制的易感性可发生变化，那么核酸疫苗在母体抗体与某些抗原的存在下，更有利于免疫的成功。 (六)核酸疫苗在婴儿应用中的潜在缺点 核酸疫苗用于婴儿免疫的潜在缺点显然是安全问题：外源基因整合进快速分裂的婴儿细胞基因组的危险性会增加吗?在核酸疫苗改变TH1-TH2平衡后是否会发生免疫病理反应，如在RSV灭活疫苗的初步试验中所观察到的那样? 另一个问题显然是公众以及父母对仍让人担心的以DNA为基础的生物技术利弊的了解程度。这个问题至少需要大量的解释与保证，并且很可能在目前尚无其他方法可供选择的疾病预防方面取得成功。 五、全球儿童疫苗的最新状况 (附：美国最新推荐儿童免疫 程序) 全球每年有1 000万5岁以下儿童死亡，其中99％以上发生在发展中国家，且70％的死因由传染病引起。尽管疫苗用于预防已有多年，但由麻疹、破伤风和百日咳所致的死亡数仍超过200万，因此开发新的疫苗非常重要，不仅如此，更重要的还应将疫苗送到最需要的贫穷儿童中。自1974年世界卫生组织(WHO)开始实施“扩大免疫规划”(EPI)以来，疫苗的接种明显地降低了儿童的死亡率。目前，EPI指定的6种疫苗的覆盖率已从5％扩大至80％，然而由于某些疫苗(肺炎和腹泻)的缺乏，该规划尚未得到圆满实施。 目前，一些发达国家正在引进一些新疫苗，以预防幼儿对流感嗜血杆菌、肺炎球菌和轮状病毒的感染，如这些疫苗被适当使用将会明显地降低由肺炎和腹泻所致的死亡率。但这些新疫苗在发展中国家普遍使用还需经过多年的努力。在发达国家如美国，儿童疫苗的计划免疫涉及11种疾病；而在发展中国家，儿童计划免疫接种的疫苗只有6种，即结核、白喉、狂犬病、百日咳、脊髓灰质炎和麻疹。贫富地区儿童疫苗的使用情况差距很大，发达国家关注的是传染病的彻底消灭和疫苗使用的副作用；在发展中国家，关注更多的仍是有疫苗接种的覆盖范围及如何将新疫苗列入计划免疫中。 (一)疫苗现状 1.肺炎球菌菌苗 在发展中国家，5岁以下儿童每年由肺炎球菌感染引起的死亡约有120万。肺炎球菌是引起肺炎、脑膜炎、中耳炎与窦炎的主要病因，其菌体的荚膜多糖抗原对2岁以下的儿童接种不能激发足够的抗体应答，而这一年龄组由肺炎球菌引起的发病率和死亡率却最高。自从使用Hib菌苗(B型流感嗜血杆菌结合菌苗、菌体多糖与蛋白抗原相结合)后，此问题得以解决，因为这种结合菌苗可以增强抗体应答并确保再次接触菌体多糖时有足够的记忆免疫。该菌苗的三期试验取得了进展，已证明对菌血症与脑膜炎有100％的预防效果。有报告提示，在菌苗免疫组中，X线诊断的肺炎病例显著减少。该菌苗将很快在美国获准生产。这种结合菌苗可减少某些菌苗株血清型的携带，因而其广泛的使用可增加对菌苗株的群体免疫，但非菌苗株的感染仍可能存在。这种由7～11个不同的血清型组合的多联新菌苗大约可预防80％的儿童免除肺炎球菌感染，但各地血清型有差异。第二代肺炎球菌菌苗可由肺炎球菌蛋白如肺炎球菌自溶酶与菌体表面蛋白结合而开发，预计可有效预防所有血清型的荚膜菌株。 2.麻疹疫苗 疫苗接种已显著降低了麻疹的死亡率。然而。尽管有理想的疫苗用于预防，每年仍有110万5岁以下的儿童死于麻疹。在发达国家，通常对12～15月龄的儿童进行麻疹疫苗的接种，因为这一年龄组接种后的血清抗体阳转率高于12月龄以下的儿童。这些国家多数对大龄的儿童实行二次接种以提高抗体阳转率。然而在贫穷的国家，许多儿童往往在12月龄前死于麻疹，所以疫苗通常在6～9月龄时接种一次。对4～8月龄儿童进行Schwarz疫苗标准剂量接种后，其抗体阳转率低于9～11月龄儿童，且仍有许多儿童患麻疹；但在超剂量接种后，病死率即明显下降。由于非麻疹引起死亡的保护作用往往需早加强，因此尽管抗体阳转率低，在6月龄内的免疫接种仍可降低总体死亡率。目前对Schwarz疫苗的标准剂量降低总体死亡率的效果尚有争论，因此认为即使麻疹被消灭，对贫穷国家的儿童继续接种麻疹疫苗仍十分必要。有关消灭麻疹的目标，目前还未发现其动物宿主，疫苗效果也非常有效，但麻疹传染性强以致麻疹疫苗接种的覆盖率需要达到95％以上，然而要达到此目标却需多年的努力，特别在发展中国家。尽管如此，全球消灭麻疹的时机日趋成熟，如全美卫生组织(Pan American Health Organization)已计划到2000年止在全美洲国家消灭麻疹。 3.嗜血杆菌菌苗 Hib菌苗(B型流感嗜血杆菌结合菌苗)在发达国家已经研制成功，目前在南美洲国家已开始使用，但还未在亚洲和非洲的发展中国使用。WHO建议在需要的国家使用该菌苗，但多数国家尚无资料确定是否存在Hib的有关问题。流感嗜血杆菌与肺炎球菌一样，可引起肺炎和脑膜炎的诸多致死病例。但多数的嗜血杆菌性肺炎可能由多种血清型引起而并非由B型流感嗜血杆菌所致。在一项肺炎儿童的肺内容物抽吸试验中显示，分离的32株菌株中有18株是未知型的，8株为非B型，6株为B型。在冈比亚的一项对照研究中显示，Hib结合菌苗可减少20％经X线诊断的严重肺炎，并可使总体死亡率降低6.1％。 4.轮状病毒疫苗 轮状病毒是儿童重型腹泻最主要的原因，每年可引起约80万儿童的死亡，其中大部分是幼儿。发达国家儿童重型轮状病毒腹泻的发病年龄大于发展中国家的儿童。在委内瑞拉一项大规模调查中发现，以恒河猴-轮状病毒研制的减毒活疫苗预防对2、3和4月龄的儿童口服有效，此疫苗在秘鲁、巴西、美国等国预防儿童发生重型腹泻的有效率达50％～60％。该疫苗于1998年在美国被获准生产，欧联盟于1999年生产，但还未被列入常规使用，因为其有可能引起肠套叠。其他轮状病毒疫苗正在研究中。 5.百日咳菌苗 全细胞百日咳菌苗效果可靠，对2～4月龄儿童的副作用小，目前在中等富裕以上的国家已广泛生产。近年，含有1～5个抗原的5种无细胞百日咳成分菌苗已获准生产。虽多数人认为含有的抗原越多效果越好，但这些菌苗的效果似乎与抗原的数量及抗体水平无关。在3、5和9月龄的儿童接种中，其副作用小于全细胞菌苗，但在2、3和4月龄儿童的接种中则与全细胞菌苗相似。除Connaught菌苗外，全细胞菌苗几乎与无细胞菌苗同样有效，但由于有其不利因素，许多高收入国家已经采用无细胞菌苗。英国和大多数低收入国家仍在使用其本国生产的全细胞菌苗。 6.结核菌菌苗 每年结核病死亡人数为：成年人200～300万、儿童10万左右。BCG是全球使用最早的菌苗之一，其预防结核病的有效率因地区不同从0～80％而不等，但对儿童的预防效果比成年人显著。HIV感染者易并发结核，然而BCG却不能用于有症状的HIV感染者或AIDS病人。目前的结核菌菌苗已有稳定的预防效果，以前生产的亚单位菌苗，其抗原成分来源于灭活菌，所以作用短暂，且保护力低。现在用活菌培养的抗原菌苗可对不同时相的细菌都发挥持续的作用。未来的菌苗保护力有可能通过接种分支杆菌的质粒DNA而产生，因为其编码的抗原可在被接种者中终身表达。值得关注的是DNA菌苗的安全性，到目前为止，在小范围的一期研究中还未发现有任何副作用。 7.乙型肝炎疫苗 每年大约有60万人死于肝炎，其中大多数是在儿童期感染乙型肝炎病毒而到成年期死于肝肿瘤。乙型肝炎病毒所致的死亡也是可以通过疫苗预防的。1992年WHO建议，乙型肝炎高发国家应该把乙型肝炎疫苗的接种列入常规免疫程序。目前大约有90个国家已经实施。但在多数乙型肝炎高发的发展中国家还未能得到实施。 8.脑膜炎双球菌菌苗 A群脑膜炎双球菌约导致每年5万人死亡，其中三分之一是儿童。给3～4月龄和2、6岁的儿童接种A群脑膜炎双球菌多糖菌苗可激发长期的保护作用和群体免疫。由于儿童对A、C、Y和W135群多糖菌苗的抗体应答差，因此目前主要对A群和C群结合菌苗进行研制，这种结合菌苗有可能替代多糖菌苗。由于B群多糖不能诱导足够的抗体应答，因此有希望的菌苗应是将B群多糖与破伤风类毒素或与大肠杆菌k1的polysialic酸相结合进行研制。 9.水痘疫苗 水痘减毒活疫苗在日本已经使用许多年。1995年，该疫苗在美国获准生产，并被推荐在1～12岁的儿童中使用。其效果可达到90％，接种后即使出现感染，患儿的临床症状也较轻，通常无发热，水痘皮疹也不超过50个。此疫苗的作用在发展中国家尚未得到完全的确定。 10.脊髓灰质炎疫苗 脊髓灰质炎在一些国家已经被消灭了(美国在1974年，美洲国家在1991年)，国际免疫日的策略已经成功地将发展中国家的脊髓灰质炎病例降至很低的水平。1996年WHO报告，全球有三分之二5岁以下的儿童口服了脊髓灰质炎疫苗。目前在亚洲和非洲的一些地区，该病的传播仍时有发生。WHO的目标是到2000年止在全球消灭脊髓灰质炎。 11.风疹疫苗 在发达国家，风疹疫苗已使用了近30年。但在发展中国家，用该疫苗预防先天性风疹仍是一个严峻的问题，许多国家尚缺乏此病流行的有关资料。 (二) 疫苗展望 1. 疟疾疫苗 由于疟原虫对抗疟药产生的耐药性及蚊子对杀虫剂的抗性，因此疟疾所致的发病率和死亡率在上升。开发一种有效的疫苗虽有一定的难度但也是有希望的。用经射线照射的子孢子进行免疫接种，可使人体产生对各种疟原虫完全的免疫。据试验显示，实验猴接种裂殖子后也可以产生免疫。理想的疫苗是将子孢子和裂殖子相结合。 2.艾滋病毒疫苗 自从艾滋病毒(HIV)感染流行以来，在亚撒哈拉非洲已有3 400万人感染，1 150万人死亡，其中四分之一是儿童。仅1997年，HIV感染就导致了50万儿童的死亡，其中80％在非洲。开发有效的疫苗难度较大，也很难找到有效地控制流行的方法。目前有一种联合成分的疫苗很有希望，即用HIV衣壳蛋白与HIV受体复合物(DC4＋Coreceptor)相结合。用这种疫苗免疫大鼠后的血液可以杀灭96％的HIV分离株(24／25)。Vax Gen gp120亚单位疫苗的三期试验已经开始，从Canarypos活疫苗(含有HIV基因)的二期试验接种来看，gp100亚单位疫苗可激发一定的细胞免疫和体液免疫。 3.呼吸道病毒疫苗 肺炎球菌和嗜血杆菌是大多数儿童呼吸道感染死亡的主要原因，而呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒和副流感病毒也可引起大量人群的发病和死亡。这一类病毒的严重感染大部分发生在6月龄以下的儿童，因为这一年龄组存在影响免疫应答的因素：其一是母体抗体对免疫反应的干扰；其二是幼儿对病毒表面糖蛋白的抗体应答差(由此提示，将糖蛋白与适当的蛋白佐剂相结合有可能提高对疫苗的敏感性)；其三是呼吸道合胞病毒、流感病毒和副流感病毒在此人群的反复感染普遍存在，因而要提供长期而完全的免疫保护非常困难。流感病毒由于其抗原的易变性使得制备长期保护作用的疫苗有一定难度。目前研制的一种流感减毒活疫苗将在美国被批准生产。该疫苗由cold-adapted H2N2毒株的6个基因重组而成，使用107半数组织培养感染量(TCID50)对2月龄的婴儿进行常规接种，可激发良好的抗体应答。对照研究证实，其效果与灭活疫苗相当。预防副流感病毒感染的减毒活疫苗效果也正在被评估，其中一种牛型株(BPIV-3)，经研究表明对婴儿有良好的免疫效果，但对6月龄内具有母体抗体的婴儿则效果不佳。另有一株cp-45PIV-3毒株对6月龄以上的婴儿也能激发很好的抗体应答。至于RSV疫苗，最近发现经明矾吸附并通过离子交换提纯的RSV F糖蛋白亚单位疫苗在12月龄以上的儿童中使用安全有效，现正在进行新型免疫佐剂吸附试验。 4.腹泻病菌苗 菌苗用于预防沙门菌、大肠杆菌肠毒素和霍乱弧菌引起的疾病已较成熟，其中有两种伤寒沙门菌菌苗已获准在发达国家的高危人群中使用。 美国医学研究院在有关21世纪疫苗报告中列出了优先发展的26种传染病和慢性病疫苗。其中有：巨细胞病毒疫苗、流感疫苗、B群链球菌菌苗、肺炎球菌菌苗、衣原体疫苗、幽门螺杆菌疫苗、丙型肝炎疫苗、单纯疱疹疫苗、人乳头状瘤疫苗、结核菌菌苗、淋球菌菌苗、呼吸合胞病毒疫苗、副流感疫苗、轮状病毒疫苗、A群链球菌菌苗、脑膜炎双球菌菌苗、志贺菌菌苗、莱姆病螺旋体菌苗、大肠杆菌菌苗、EB病毒疫苗等。目前，轮状病毒疫苗和莱姆病螺旋体菌苗已投入使用，流感疫苗和肺炎球菌菌苗也将问世，大量的研究提示开发新疫苗仍是当务之急。 附：美国最新推荐儿童免疫程序 每年美国疾病控制和预防中心(CDC)的免疫实施顾问委员会(ACIP)都会重新研究儿童免疫程序，修订已使用疫苗的程序及新的法定可使用疫苗。此处提出1999年推荐的儿童免疫规程(表1-1-2)，并解释了从1998年1月开始发生的一些改变。 从1998年1月份公布了推荐的儿童免疫程序以来，ACIP、美国家庭医生学会(AAFP)和美国儿科学会(AAP)缩减了脊髓灰质炎(脊灰)疫苗的使用，而将新批准的口服四价轮状病毒疫苗列入规程中。另外，此推荐修改并阐明了为乙型肝炎(乙肝)表面抗原(HBsAg)阴性的母亲所生婴儿接种乙肝疫苗(Hep B)的程序，无细胞百白破三联疫苗(DTaP)的用法及b型流感嗜血杆菌(Hib)结合疫苗和DtaP联合疫苗在2、4、6月龄婴儿中的使用方法。 最初两剂脊灰疫苗使用灭活疫苗 在全球消灭脊灰工作的过程中，随着人们不断要求降低疫苗相关病例的发生及父母和医生逐渐接受了灭活脊灰疫苗(IPV)，ACIP、AAFP和AAP建议儿童常规免疫中脊灰疫苗的头两剂使用IPV。ACIP同时建议在2月龄和4月龄使用两剂IPV后，在12～18月龄和4～6岁再各使用一剂口服脊灰疫苗(OPV)。OPV仍是为预防野毒株暴发流行而进行的大面积普服的首选疫苗。 轮状病毒疫苗(Rv) 1999年8月31日一种为预防由轮状病毒引起的婴幼儿胃肠炎的口服四价疫苗在美国食物及药品管理局(FDA)被批准。在婴儿2、4、6月龄时分别给一剂口服疫苗，这三剂作为初免要在1岁内完成。此疫苗也被ACIP纳入儿童免疫计划中(VFC)。但需一定时间和资源。 0～19岁人群使用的乙肝疫苗 从1999年8月27日开始默克(Merck)疫苗处停止生产HBsAg阴性母亲所生的婴儿及11岁以下儿童使用的2.5μg／0.5ml的Recombivax HB乙肝疫苗，而生产5μg／0.5ml的Recombivax。该疫苗用于不论母亲HbsAg情况的所有的0～19岁接种疫苗者。另外，HBsAg阳性的母亲所生的婴儿除接种乙肝疫苗外，还应在出生后12小时以内注射乙肝丙种球蛋白。接种过一剂或两剂2.5μg／0.5ml的Recombivax HB乙肝疫苗的HBsAg阴性母亲所生的婴儿及儿童可注射2.5μg／0.5ml或5μg／0.5ml剂量的疫苗以完成其免疫程序。通过注射2.5μg／0.5ml乙肝疫苗而完成初免的儿童不需要再接种。成人使用Recombivax HB的标准剂量仍为10μg／1.0ml。其它批准的乙肝疫苗的标准使用剂量未变。 百白破联合制剂(DPT)及DTaP DTaP是用来预防白喉、百日咳和破伤风的疫苗。当不能得到DtaP时，可继续使用全细胞的DPT。Hib联合疫苗和Dtap结合疫苗不适用于婴儿Hib联合疫苗和Dtap结合疫苗的联合注射只准用于15～18月龄的儿童。研究表明，使用结合疫苗后，会降低婴儿对Hib的免疫反应，因此DtaP／Hib不能用于2、4或6月龄的婴儿。 六、青少年免疫预防策略 通过免疫接种控制传染病的有效方法需要加强。新传染病(如艾滋病)的出现、老传染病(如白喉和结核病)的再现、传统治疗(抗生素)杀灭细菌(如结核杆菌、肺炎球菌等)的失败提示，需将注意力转向预防。青少年正处于行为变化接触新传染病的年龄，因此，应接种预防新疾病(如性传播疾病)的疫苗及加强接种婴儿期已接受过的疫苗。以下对可用于青少年接种的疫苗作一概述。 (一)白喉菌苗 尽管白喉菌苗预防白喉有效，且在所有婴儿免疫接种程序中均包括白喉菌苗，但是大多数青少年和成人没有保护性抗体滴度，可能对产毒素性白喉杆菌易感。近期在前苏联地区的白喉流行5年中造成125 000多人发病，4 000多人死亡，此清楚地显示，如果放松抗白喉免疫接种的实施，就可能造成严重后果。因此在完成婴儿初免程序后，应定期进行白喉菌苗接种，可用小剂量白喉菌苗或DTP对青少年实施接种。 (二)破伤风菌苗 有时用传统的破伤风类毒素对青少年进行接种，然而并非有计划地接种。世界卫生组织和国家卫生保健机构建议，青少年疫苗接种应成为常规免疫程序。可用DTP接种。 (三)百日咳菌苗 近期研究显示，百日咳不仅是一种新生儿和婴儿疾病，在青少年和成人中当由百日咳全细胞菌苗提供的免疫力降低时，亦可引起相当高的百日咳杆菌感染发病率。过去可能由于百日咳全细胞菌苗的高反应原性，因此从未考虑对青少年实施百日咳菌苗接种。然而近期有效的无反应原性的百日咳无细胞菌苗的研制使青少年接种容易实施。新菌苗单用或与白喉和破伤风类毒素合用是控制百日咳在人群中传播的有效工具。对青少年和成人的有计划接种可望在青少年中预防百日咳，并阻止百日咳杆菌在人群中传播。青少年和成人的接种可使易感人群减少，最终消灭百日咳。 (四)甲型、乙型和丙型肝炎疫苗 已有推荐用于婴儿和在某些情况下用于成人和青少年的甲型和乙型肝炎疫苗。丙型肝炎疫苗正在研制中。一种基于包膜蛋白的重组丙型肝炎疫苗已显示能保护黑猩猩抵御感染，并有望在今后2～3年内问世。随着青少年性活动的增多，乙型和丙型肝炎感染的危险性也明显增加。因此有计划地对青少年接种乙型和丙型肝炎疫苗将是控制感染和预防终身肝病(在许多病例中它是肝癌的首要病因)的有效方法。应极力推荐青少年接种甲型和乙型肝炎疫苗，并有计划地建立青少年保持联系制度，以便其他疫苗(丙型肝炎疫苗)批准使用时较易接种。 (五)麻疹、腮腺炎、风疹和水痘疫苗 麻疹、腮腺炎、风疹活疫苗(MMR)已广泛成功地用于婴儿接种。目前已知，大规模婴儿接种不足以获得终身免疫力，已有许多在青少年中麻疹爆发的报道。因此，为提供长期持久的免疫力，应推荐给青少年加强接种MMR。芬兰的2剂MMR策略显示是成功的。与MMR联合的水痘疫苗的有效性为这种疫苗纳入青少年常规免疫提供了机会。 (六)单纯疱疹病毒、EB病毒和巨细胞病毒疫苗 单纯疱疹病毒(HSV)、EB病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)均属疱疹病毒科。HSV-2和EBV感染在青少年中常见。已研制出抗此3种病毒的重组疫苗，正在进行Ⅱ和Ⅲ期临床试验。这些疫苗可能在今后几年中问世。一旦疫苗问世，应努力实施大规模接种。 (七)人类免疫缺陷症病毒疫苗 人类免疫缺陷症病毒(HIV)是最可怕的性传播感染因子。目前仍无法控制。近十年来研制的疫苗几乎都是重组表面糖蛋白(gp120和gp160)，至今未获成功。已决定不对这些疫苗进行Ⅲ期临床试验，因为它们不能诱生中和HIV临床分离株的抗体。虽然疫苗接种是极其需要的，但是预计近期内不会有疫苗，必须依靠新方法来解决此问题。如果有安全有效的HIV疫苗问世，应推荐给青少年进行免疫接种。 (八)人乳头状瘤病毒疫苗 6、11、16和18型人乳头状瘤病毒(HPV)均为性传播病毒，分别引起生殖器疣和宫颈癌。近期在用杆状病毒或酵母表达病毒空核壳及用细菌表达非结构蛋白上已取得很大进展。重组核壳能诱导病毒中和抗体，可望成为有效的疫苗预防病毒感染。临床试验已开始，如果有效，这些疫苗可能成为预防一种性传播疾病和一种最常见癌症的最有力的工具。 (九)脑膜炎球菌菌苗 脑膜炎球菌感染引起的脑膜炎在青少年中有相当高的发病率和死亡率。目前使用的多糖菌苗已显示在预防成人(尤其是新兵)疾病中极有效。然而多糖菌苗仅诱导初次非T细胞依赖性免疫应答，没有免疫记忆。能诱导长久免疫记忆的结合菌苗可最终解决预防A和C群脑膜炎球菌感染问题，当有B群脑膜炎球菌菌苗时亦可用其预防B群脑膜炎球苗。 (十)流感疫苗 最近美国免疫实施咨询委员会建议，对具有发生流感并发症高度危险的青少年需每年接种流感疫苗。对密切接触流感并发症高危人群的青少年应接种疫苗。应鼓励在学校住宿的学生每年接种流感疫苗以减少流行季节学生缺课。此外，任何青少年都可每年接种一次流感疫苗，以减少他们获得流感感染的可能。 (十一)肺炎球菌菌苗 目前使用的肺炎球菌菌苗为23价肺炎球菌多糖菌苗。对患慢性病伴有发生肺炎球菌病或其并发症危险性的青少年应接种肺炎球菌多糖菌苗。对高危青少年和肺炎球菌抗体水平迅速下降的青少年，建议在初次接种5年后再接种。 目前，美国疾病控制和预防中心(CDC)公布了美国免疫实施咨询委员会的建议，要求加强青少年疫苗接种。CDC提出了新策略：通过建立对卫生保健机构的常规就诊来加强对11～12岁青少年的接种，目的为了：(1)对以前未接种过水痘疫苗、乙型肝炎疫苗或第2剂MMR的青少年进行接种；(2)提供破伤风和白喉类毒素加强免疫；(3)对某些青少年推荐接种其他疫苗；(4)提供其他推荐的预防服务。 七、预防接种危险因素分析 及其对策 安全注射是指疫苗或药品用安全处理过的灭菌器材进行注射。不安全注射可以引起乙型肝炎、艾滋病、疟疾等疾病的传播。我国不安全注射情况非常严重，1996年全国计划免疫第三个85％目标审评显示：在3 066个村级接种点中，能做到一人一针一管的仅为33.5％。不安全注射造成血源性传染病传播的危害性不断增加，已成为一个严重的公共卫生问题，引起社会的广泛关注。我国卫生部于1997年4月下发了《1997～2000年全国预防接种安全注射规划》，确定于2000年在全国范围内实现预防接种安全注射的目标，但国内尚无这方面的系统研究资料，有学者就此展开研究，目的是揭示当地预防接种安全注射现状及影响因素，为在全国范围内实施预防接种安全注射，保证2000年我国实现预防接种安全注射的目标提供经验。 (一)材料与方法 1.本研究所掌握的有关标准 (1) 正确的煮沸消毒时间20～30min；(2)正确的高压消毒时间15～25min；(3)煮沸消毒注射器保存期1天；(4)高压消毒注射器保存期1周以内；(5)接种点每次应准备清洁注射器的数量为应接种儿童数的1.2倍。 2.研究对象及方法 选择湖北省应城市、云梦县为现场研究地点，通过小组访谈、深入交谈、现场观察、查阅有关资料和问卷调查等形式，对预防接种管理者、预防接种人员和被服务对象进行调查。 (二)结果与分析 1.本情况 应城市和云梦县处于湖北省中部，应城市有149个村级接种点，乡防疫员88人，村乡医497人。云梦县有村级接种点298个，乡防疫员77人，村乡医378人。属于经济比较好的县市。两县均自1978年开始正式启动计划免疫工作，均没有实行计划免疫保偿制。 2.消毒情况 (1) 不正确表现：主要有：①消毒时间不够或太长；②使用已过保存期的玻璃注射器或一次性注射器；③没有将针管和针筒分离消毒。 (2) 分布及严重程度：由表1-1-3可见，在调查的253个村医中，应城市55.0％的村医消毒不正确，云梦县50.0％的村医消毒不正确。两县平均有52.6％(133／253)的村医消毒不正确，其中高压消毒不正确率为74.4％，煮沸消毒不正确率为42.1％。经X2检验，不正确消毒操作与县别、性别、村医职称、年龄以及服务地村民收入差异无显著性。而与村医的文化程度和从医时间长短有关。 表1-1-3 村医不正确消毒分析
注：*指以该特征分组，差异有显著性 * * (8)＝〔(5)+(7)〕／(3) 进一步分析表明，不正确煮沸消毒主要集中在从事计划免疫工作时间30年以上组和年龄50岁以上的村医，而这部分村医的文化程度大多为小学。正确高压消毒主要集中在中专及以上组，可见高压消毒要求比较高，专业性比较强。 3.注射操作情况 (1) 不正确操作的表现：主要有：①直接重复使用同一个针头和针管；②只换针头不换针管；③只用酒精棉球擦一擦针头，就给另一个孩子注射。 (2) 分布及严重程度：调查发现，27.3％的村医注射操作正确，72.7％的村医操作不正确，这其中包括56％的村医在见到回血后才换针头，其余的村医根本就采用多人一针。村医不正确注射操作在应城为65.8％，云梦为82.7％。村医的不正确注射操作与村医性别、职称、年龄、从医时间长短以及村医的年收入无关。是否正确操作与被服务地的村民年收入有显著性联系(X2＝13.18，P＝0.0043)，村民收入越高，正确操作率也越高，这可能与随着人民生活水平的提高，村民的自我保护意识增强有关。 4.村医不安全注射构成分析：在88.1％(223／253)的不安全注射中，82.5％(184／223)的村医未执行“一人一针一管”，59.6％(133／223)的村医消毒不正确。其中单纯由于执行“一人一针一管”的占40.4％(90／223)，单纯由于消毒不合格或使用过保存期的注射器的占17.5％(39／223)，两者都有的占42.2％(94／223)。可见要促进安全注射必须同时重视消毒和注射操作两个方面。 5.不安全注射影响因素 (1) 安全注射知识不足或理解不正确在定性调查中，有16名村医认为煮沸消毒和高压消毒效果有一样的，占34.8％(16／38)；有32名村医认为接种工作中只换针头不换注射器不会传染疾病，占69.6％(32／46)，有17.4％(8／46)的村医认为只要见不到回血就可以不换针头，如果有回血或手碰到针筒就必须换针筒，否则就不安全。另6名村医(占13.0％，其中4名中专毕业，2名高中毕业)虽然认为接种疫苗必须更换针头和针管，但没有一人能回答出传染疾病的原因。 (2) 有安全注射的知识，但不相信：原因有以下三点：第一，村医由于没有亲眼见到由于自己的注射给被注射对象传染了疾病，因此对自己的不安全注射行为产生了潜在的鼓励和正性影响，虽然有安全注射的知识和操作技能，但实际工作中并不按照要求去做。第二，县、乡级管理人员本身没有“一人一针一管”的意识，认为只换针头即可。在调查的48位县、乡级计划免疫管理人员中有35.4％认为只换针头不换针管是安全或比较安全的。乡医在培训中只强调了必须换针头，这实际上默许了不换针筒也可以。第三，有些村医认为“采用‘一人一针，多人一管’比较放心”，没有发现出过事故，而且已养成操作的习惯；认为采用一人一针一管很麻烦，既增加了劳动量和成本，又不多挣钱。 (3) 社会监督不力：被服务对象关于清洁注射的知识不正确，不能有效实施监督。儿童家长几乎一致认为因为针头已接触过别人，而针管还是干净的，也有一些家长认为“大夫是干这一行的，一切都听他(她)的”。 (4) 部分疫苗包装太大在座谈中37.5％的村医和22.6％的管理者认为疫苗包装太大是影响预防接种安全注射的原因之一。 (5) 缺乏必要的安全注射器材 ①消毒器材短缺或落后：调查发现，在253个接种点中，拥有高压消毒锅72个，占28.5％，有175个接种点使用普通锅煮沸消毒，占69.2％，有6个接种点单纯采用一次性注射器，占2.4％。 ②普通注射器数量不足：在253个接种点共有1ml玻璃注射器2 012个，平均每个接种点有8个。253个接种点中注射器数量符合卫生部标准的103个，占40.7％，也就是说有一半以上的接种点的注射器数量不能满足一人一针一管的要求。 (6) 疫苗在接种过程中存在的问题 ①接种现场选择不正确：接种场所应尽量选择宽敞清洁，光线明亮，空气流通的室内进行。 如果接种场所窄小拥挤，就会出现错种、漏种、重种现象。如果疫苗被阳光直射，或在阳光直射下进行接种，这样会使阳光中的紫外线杀灭活疫苗，导致无效接种。 ②禁忌症掌握不好：有的接种者未按照疫苗说明书的要求进行接种，如为儿童用热水送服脊灰糖丸，或服糖丸后立即喂奶饮热水，有的接种完回家后，就在接种部位上热敷，这些现象会致使抗原被灭活。 ③消毒方法不当：现在使用的消毒液90％以上是酒精，在接种过程中如果酒精与疫苗直接接触就会杀灭活疫苗，导致无效接种。 ④接种剂量不准确：在相同接种途径下，接种剂量与产生免疫力成正比，随意减少或增加剂量都会影响产生免疫力。造成这种现象的原因有：接种次数：未完成全程免疫，注射器不配 套：注射器内残留量多，使注射剂量减少；针管与针头接触不良：造成疫苗外溢，剂量不够；稀释液不配套：造成抽取稀释液减少或过多。百白破类吸附制剂，易沉淀，在使用前未将疫苗摇匀，会造成人份疫苗间抗原浓度高低不等。 ⑤疫苗暴露时间过长：疫苗打开或稀释后应在半小时内用完，如果疫苗打开或稀释后暴露时间过长再次使用，会产生无效接种。 ⑥接种途径错误：各类疫苗的接种途径不尽相同，且有的疫苗因剂型不同，接种途径亦不一致，在实施中稍有疏忽，即因接种途径错误而影响免疫效果。例如：含氢氧化铝佐剂疫苗，一般注射深部肌肉，如改作皮下注射就会影响免疫效果，也会加重副反应。HBV臀部注射不如注射上臂三角肌效果好。 |
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